Hur en graviditet kan forma ett barns autism (2023)

EEfter att hennes första barn, Shane, fick diagnosen autism förra året vid två års ålder, visste Melissa Patao att hon ville ha en större familj. Hon var medveten om att alla andra barn hon hade skulle ha höga chanser att få diagnosen tillståndet - uppskattningar tyder på att ungefär20 procent av syskonenav autistiska barn får också en diagnos - men hon var mer än villig att ta chansen. "Jag bara avgudar Shane så mycket; han är min värld, säger hon. I augusti födde Patao sin andra son, Zayden.

Om det visar sig att Zayden också är på spektrumet, "så var det", säger Patao. Men under hela sin graviditet undrade hon "tänk om?" Hon fann sig själv att titta på forskningsstudier i ett försök att förstå hans chanser att ha autism och vad som kan påverka dem.

Patao, som utbildar sig till pediatrisk sjuksköterska, fann ingen brist på läsmaterial: Bara förra året publicerade forskare mer än 100 artiklar om händelser under graviditeten som kan påverka ett barns chanser att ha autism. Gener bestämmer om50 till 95 procentav den risken. Men det betyder att "det finns mer i historien än bara den genetiska predispositionen", sägerDaniele Fallin, en genetisk epidemiolog vid Johns Hopkins University i Baltimore. Miljöbidrag måste också beaktas.

Barnets tidigaste miljö - livmodern - är kritisk: Eftersom fostrets hjärna producerar cirka 250 000 neuroner varje minut under graviditeten, kan upplevelser som stör den processen påverka den utvecklande hjärnan på varaktiga sätt. Studier har kopplat autism till enantal faktorerunder graviditeten, bland dem moderns kost, denmediciner hon taroch hennes mentala,immunochmetabola tillstånd, inklusive havandeskapsförgiftning (en form av högt blodtryck) och graviditetsdiabetes. Annat förarbete har inblandat kvaliteten på luften hon andas och de bekämpningsmedel hon utsätts för. Och viss forskning tyder på att födselkomplikationer och födelsetidpunkten också kan spela en roll.

Sambandet mellan många av dessa faktorer och autism är fortfarande spekulativt. "Denna frågan om kausalitet, det är en börda som är mycket svår att uppfylla", sägerBrian Lee, en epidemiolog vid Drexel University i Philadelphia. Detta gäller i allmänhet forskning om miljöexponering, och särskilt för studier på gravida kvinnor: Forskare kan inte etiskt utsätta gravida kvinnor för möjliga risker; observationsstudier kan bara identifiera korrelationer, inte orsaker; och resultaten av djurstudier extrapolerar inte alltid till människor.

Men forskare börjar avslöja biologiska trådar som binder ihop några av dessa prenatala exponeringar. Många påverkar vanliga biokemiska vägar som tidigare varit inblandade i autism, såsom de som involverar inflammation och avvikande immunitet hos både mor och barn. Var och en kan bara "tillföra lite risker här och där", säger Lee, men det är avgörande att försöka förstå hur alla bitar läggs ihop.

Inuti livmodern:

Autism har varit knuten till händelser under hela graviditeten, inklusive de första dagarna efter befruktningen. Redan innan en liten mänsklig blastocyst fäster sig vid den näringsrika slemhinnan i sin mors livmoder, är faktorer som kommer att forma dess nervsystem redan i spel. Dagarna omedelbart efter befruktningen slås gener som styr hjärnans ledningar på och av i en process som kräver folat eller vitamin B9. Folatkan vara viktigtför att bygga grundläggande hjärnstrukturer senare också.

Om en mammas kost är bristfällig på folat kan dessa processer gå snett, vilket ökar risken för neurala defekter, såsom ryggmärgsbråck och möjligen autism. I en studie från 2013 följde norska forskare mer än 85 000 kvinnor från 18 veckor in i graviditeten fram till i genomsnitt cirka sex år efter förlossningen, och samlade in information som inkluderade om och när kvinnorna tog tillskott av folsyra, den syntetiska formen av folat, som samt deras barns hälsa. De som tog kosttillskott, särskilt mellan fyra veckor före och åtta veckor efter befruktningen, var ca40 procent mindre sannolikhetatt ha barn med diagnosen autism än de som inte tagit tillskotten. Andra studier har länkatD-vitaminbristhos gravida kvinnor med autism hos sina barn, men konsekvenserna är oklara.

Hur starkt en blastocyst fäster på moderns livmodervägg efter befruktning kan påverka dess tillgång till folsyra och andra näringsämnen. En stark fäste säkerställer att embryot ansluter till moderns blodkärl och omformar dem för att förse det med näringsämnen och syre under hela graviditeten, sägerCheryl Walker, en obstetriker - gynekolog vid University of California, Davis. Däremot kan en ytlig implantation leda till fostertillväxtbegränsning ochlåg födelsevikt, som båda är kopplade till autism.

Ett grunt fäste kan också leda till havandeskapsförgiftning hos mamman. Barn med autism löper dubbelt så stor risk som vanliga barnutsatt för havandeskapsförgiftning, enligt en studie från 2015. Hos en kvinna med havandeskapsförgiftning utvidgas inte blodkärlen i moderkakan lika bra, och de ger inte så många resurser till den bebisen, säger Walker, som var involverad i studien. Som ett resultat kan fostrets hjärna svältas på näringsämnen den behöver för att växa ordentligt.

Fostrets immunförsvar kan också störa hjärnans utveckling. Vissa molekyler, kallade cytokiner, som styr migrationen av celler i immunsystemet är också avgörande för att neuroner och immunceller ska komma till sina rätta platser i nervsystemet. "De två systemen pratar med varandra på ett sätt som vi inte insåg att de gjorde", sägerJudy Van deWater, en neuroimmunolog vid University of California, Davis.

Infektioner under graviditeten kan förvränga denna signalering. En lyckad graviditet involverar en intrikat immundans: En kvinnas immunitet måste dämpas så att den inte angriper fostret som en främmande inkräktare utan också förbli tillräckligt vaksam för att avvärja skadliga infektioner. Även när det går enligt plan kan allvarliga infektioner öka hennes immunsvar, till skada för hennes barn. Till exempel fann en studie från 1977 en överraskande hög förekomst av autism - 1 av 13 - bland barn födda av mödrar som smittades med röda hund under graviditeten. Och en studie från 2015 som följde mer än 2,3 miljoner barn födda i Sverige från 1984 till 2007 rapporterade att kvinnor som ärinlagd på sjukhus för infektionerunder graviditeten har cirka 30 procents ökning av oddsen att få ett barn med autism jämfört med andra gravida kvinnor.

Den risken kan åtminstone delvis förmedlas av inflammation och störd immunsignalering hos modern. En studie från 2013 av 1,2 miljoner finska födslar visade att kvinnor medhögsta nivåerna av C-reaktivt protein, en vanlig inflammationsmarkör, i deras blod är 80 procent mer benägna att få barn med diagnosen autism än kvinnor med de lägsta nivåerna. Förra året rapporterade Van de Water och hennes kollegor att kvinnor som fick autistiska barn med intellektuell funktionsnedsättning hadeförhöjda blodnivåerav vissa cytokiner halvvägs genom graviditeten.

Vissa cytokiner verkar vara särskilt viktiga för att förmedla autismrisk. Hos möss bidrar immunaktivering till autism endast när en undergrupp av immunceller, som kallas T-hjälpar 17-celler, frisätter ett cytokin som kallas interleukin 17. Hos möss utan dessa celler verkar inflammation under graviditeten inte leda till autism. T-hjälparceller 17 producerassom svar på specifika tarmbakterier, vilket ökar möjligheten att gravida kvinnor med dessa bakterier är särskilt mottagliga för den typ av inflammation som bidrar till autism. Att eliminera dessa specifika bakterier från gravida kvinnors tarmar kan sänka oddsen för autism hos deras barn - en möjlighet som forskare undersöker.

Fetma, diabetes före och under graviditeten, stress och autoimmuna tillstånd hos mamman har också associerats med autism hos hennes barn: Alla framkallar antingen inflammation eller försämrar immunsignaleringen på andra sätt. Dessa bevis, sammantagna, kallas "moderns immunaktiveringshypotes." En metaanalys av 32 artiklar publicerade tidigare i år fann att kvinnor som ärfetma eller överviktiga före graviditetenär 36 procent mer benägna än kvinnor med en hälsosam vikt att få barn som senare diagnostiseras med autism.

Van de Waters arbete har visat att vissa autoimmuna reaktioner till och med direkt kan skada fostrets hjärna. (Under graviditeten kan en kvinnas antikroppar passera moderkakan och till och med passera fostrets blod-hjärnbarriär.) 2013 rapporterade Van de Waters team att 23 procent av mödrar till autistiska barn bärantikroppar mot fostrets hjärnproteiner, jämfört med 1 procent av mödrar till typiska barn. Ingen vet varför dessa kvinnor kan ha dessa antikroppar - det är "frågan på 50 miljoner dollar", säger Van de Water - men forskare menar att de kan vara ännu en biprodukt av ett moderns immunsystem som har gått snett. Faktorer utanför moderns kropp kan också ha kraftfulla effekter.

Utanför livmodern:

Manish AroraSkrivbordet på Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i New York City är ett kaotiskt virrvarr av halvtomma kaffemuggar, filosofiböcker och mjölktänder. De små tänderna donerades för en studie som inte är relaterad till autism, men de kan avslöja hemligheter om tillståndet ändå, säger han.

Arora är många saker: en tandläkare, en vetenskapsman och en pappa till 6-åriga trillingar. Han är lågmäld och talar ofta i metaforer. I sitt yrkesliv strävar han efter att förstå hur kemisk exponering tidigt i livet påverkar hjärnans utveckling, en passion formad av hans barndoms uppväxt på gränsen mellan Zambia och det som nu är Zimbabwe. Han minns att lastbilar sprejade bekämpningsmedel som DDT på marken - och ibland även på barn som leker utomhus - för att kontrollera malaria, en praxis som han fortsatte att tänka på när han blev äldre på grund av dess potentiella skada.

Som Arora vet från sitt tandläkararbete ger mjölktänder enregistrering av en kropps kemiska exponeringar. Tänder, förklarar han, är som träd: När de växer skapar de ringar - ungefär en tiondel av diametern på ett människohår - som registrerar de kemikalier och metaller de möter. Dessa tillväxtringar börjar bildas i slutet av den första trimestern av graviditeten och fortsätter hela livet. "Idag bildar du och jag en tillväxtring och den fångar allt vi utsätts för", säger han. Genom att studera tillväxtringarna hos kasserade mjölktänder kan han och hans kollegor analysera vad fostret utsattes för i livmodern. Stressen vid födseln skapar ett mörkt märke som kan användas som referenspunkt.

I maj rapporterade Arora och hans kollegor en analys av mjölktänder som samlats in från 193 barn, inklusive 32 uppsättningar tvillingar där en tvilling är autistisk och den andra inte är det. Teamet analyserade barnens tandtillväxtringar med hjälp av en mycket känslig form av masspektrometri. Nivåerna av metaller som zink och koppar cirkulerar vanligtvis tillsammans i ett mönster - båda metallerna hjälper till att reglera neuronavfyrning - men hos autistiska barn är cyklernakortare, mindre regelbunden och mindre komplexän i kontroller. Aroras team skapade en algoritm baserad på dessa gruppskillnader som kan förutsäga ett barns autism med mer än 90 procents noggrannhet.

Aroras arbete är en del av ett växande fält som försöker dechiffrera vilka typer av miljöexponeringar som ökar oddsen för autism och hur de interagerar med mänsklig biologi och genetik. Det är svåra frågor att svara på. Forskare kan inte enkelt samla blod- eller salivprover från foster för att se vad som cirkulerar genom dem. Istället försöker de urskilja fosterexponeringar genom att använda moderns miljö som en proxy. Om en gravid kvinna tar en viss medicin, till exempel, kan forskare extrapolera att fostret också exponerades.

Hittills har resultaten dock varit blandade. Studier tyder på att autism är förknippat med talidomid, ett läkemedel som ordinerades för morgonillamående på 1950- och 1960-talen och som senare visade sig orsaka allvarliga fosterskador. Valproat, ett läkemedel som används för att behandlaepilepsi, bipolär sjukdom och migrän, är ocksåkopplat till autismnär det tas under graviditeten. Men för andra vanliga läkemedel, såsom antidepressiva, är ett samband med autismsvårare att urskilja.

En del av problemet är att kvinnor tar antidepressiva medel för underliggande psykiska hälsotillstånd - så om ett samband hittas är det ofta oklart om grundorsaken är hennes medicin eller hennes genetik. "Det är väldigt svårt att lösa", sägerHilary Brown, en epidemiolog vid University of Toronto Scarborough i Kanada. Förra året, genom en smart studiedesign, kom hon och hennes kollegor lite närmare sanningen. De studerade syskonpar där ett syskon hade exponerats för antidepressiva läkemedel i livmodern och det andra inte hade, vilket gjorde att de kunde kontrollera hur allvarliga moderns depression är, bland andra faktorer. De rapporterade att syskonen som utsatts för antidepressiva varinte mer sannolikt att ha autismän sina oexponerade syskon. Resultaten tyder på att medicinerna i sig inte ökar autismrisken.

Viss forskning har också kopplat användningen av paracetamol (vanligen marknadsförd som Tylenol) under graviditeten till autism. Men igen, det är detoklart om det är paracetamoldet är problemet, eller den underliggande orsaken till dess användning - smärta eller en infektion, vilket leder tillbaka till moderns immunaktiveringshypotes.

Luftföroreningar kan också vara kopplade till autismrisk, men detaljerna är oklara. Minst 14 studier har föreslagit ett samband med autism, och luftföroreningar är kända för att utlösa inflammation, men analyser av enskilda luftburna kemikalier har varit inkonsekventa. Forskare är också förvirrade av det faktum att cigarettrökning, som innehåller många av samma kemikalier som luftföroreningar, inte är förknippad med tillståndet.

Vissa bekämpningsmedel, såsom klorpyrifos, kan störa könshormonvägar som är inblandade i djurmodeller av autism. Men återigen, studier som kopplar bekämpningsmedel till autism har varit blandade, och frågor om orsakssamband är olösta. Fler svar kan dock dyka upp när forskare upptäcker nya sätt att studera interaktioner mellan foster och omvärlden. Utöver Aroras arbete med mjölktänder, undersöker forskare vilka typer av kemiska berättelser mekonium, en nyfödds första avföring, kan berätta.

Födelse och därefter:

Pneuroforskare vid rinceton UniversitySam Wanghar länge varit intresserad av autisms potentiella miljöorsaker, men han säger att han tycker att forskningen är skrämmande. "Det är som havets sand", säger han. "Det är den här enorma litteraturen, och människor som arbetar i den har alla dessa olika perspektiv."

För flera år sedan, i ett försök att bringa klarhet i frågan, läste Wang omkring 100 studier och rankade sedan dussintals samband mellan autism och både genetiska och miljömässiga faktorer efter deras relativa riskkvoter. Han beskrev sina fynd ioch 2014 oped inThe New York Times.

Det som kom överst i Wangs analys av miljöfaktorer var födseln - i synnerhet sällsynta födelseskador på lillhjärnan, en hjärnregion som koordinerar muskelrörelser, bland andra funktioner. "Om det är en svår förlossning, eller om det finns en blödning på lillhjärnan, så ökar det risken för autism dramatiskt", säger han med hela 3 800 procent. "Det är större än någon annan riskfaktor, förutom att dela hela ditt genom med en person med autism." Wangs forskning stöder också kopplingen: Han har visat att möss med tidig skada på lillhjärnan senare har allvarliga kognitiva och beteendeproblem som efterliknar autismdrag.

Tidpunkten för födseln gjorde också Wangs lista: spädbarn födda minst nio veckor för tidigt verkar ha högre odds för autism, fann han.

När Noelle Mathias fick reda på att hon var gravid med sin äldsta dotter, Elena, 2008 tog hon väl hand om sig själv. Mathias tränade, åt gott och drack inte alkohol eller rökte. "Såvitt jag visste var det en normal graviditet", minns hon. Men hennes vatten gick sönder tidigt vid 36 veckor och Elena föddes mindre än 24 timmar senare. När Elena var 2 märkte Mathias och hennes man att hon inte svarade på sitt namn. De lät utvärdera Elena och kort därefter fick flickan diagnosen autism.

Det är omöjligt att veta om Elenas för tidigt födda födsel spelade en orsaksroll i hennes diagnos. Är det att födas tidigt i sig själva problemet, eller kan en underliggande genetisk mottaglighet eller miljöförolämpning öka oddsen för både för tidig födsel och autism?

Mathias andra graviditet var fullgången och hennes dotter Elisa, nu 8, är utvecklingstypisk. Men i Mathias tredje graviditet bröt hennes vatten vid bara 25 veckor och hon tillbringade 53 dagar på sjukhuset i sängläge i hopp om att skjuta upp förlossningen så länge som möjligt. Hennes son Emmanuel höll ut till 33 veckor och tillbringade sedan tid på neonatalintensiven. Han är 2 nu och verkar utvecklas normalt.

Mathias har ingen aning om varför hennes första barn har fått ett annat utfall än de andra. Att analysera risken för ett barn är komplicerat av det faktum att autism "inte bara är ett "du har det eller så har du det inte" - det är det här breda fenotypiska spektrumet", sägerKristen Lyall, en epidemiolog vid Drexel Universitys A.J. Drexel Autism Institute. Kanske påverkar vissa miljöfaktorer preferentiellt sociala färdigheter, medan andra främst formar kognitiv utveckling, till exempel.

Det kan också vara så att vissa kombinationer av faktorer — flera miljöexponeringar i rad kanske, eller en viss exponeringtillsammans med en genetisk känslighet- är nödvändiga för att luta ett barns hjärnutveckling mot autism. En studie från 2016 fann till exempel att hos möss kan moderns infektion modulera effekterna av gener kopplade till autism, inklusiveCNTNAP2. "Vi börjar sätta ihop saker som vi aldrig någonsin tänkt titta på i kombination", säger Van de Water. "Du har människor som arbetar tillsammans som aldrig nödvändigtvis skulle ha korsat vägar." Som en del av dessa ansträngningar letar forskare efter foster och spädbarnbiomarkörerav autism, såsom oregelbundna cytokinprofiler, anti-foster antikroppar och markörer för oxidativ stress, vilket kan öppna dörren till tidigare och mer effektiva interventioner.

Eftersom Zayden har en äldre bror med autism kunde Melissa Patao registrera honom i ensyskonbarn' studie vid Yale Child Study Center. Forskare där följde Pataos graviditet med Zayden och planerar att fortsätta följa hans utveckling till ett barn. För nu gör Zayden allt som en 3-månader gammal brukar göra: Han ler och interagerar med sin familj, och han började nyligen skratta. Hans bror Shane mår också bra — han ägnar sig åt låtsaslek och hans språkkunskaper, som bara är något försenade, förbättras ständigt.

Patao välkomnar att Zayden kommer att övervakas så noga. Hon och hennes man kommer att veta om han visar autismdrag tidigt, och han kommer att ha tillgång till rekommenderade insatser vid yngsta möjliga ålder, när de är kända för att ha störst effekt. "Att vara en del av den här studien var något så meningsfullt för mig", säger Patao. "Det tog helt bort den överväldigande ångesten att undra, 'tänk om?'"

Citera denna artikel: https://doi.org/10.53053/EPQM9169